清朝末年，沧州郎中喜来乐医术高明却性情滑稽，原本只想守着乡间“一笑堂”安稳过日子。因替靖王府格格治病，他被迫进京，从此卷入王府争斗、宫中权斗和太医王天和的处处刁难。喜来乐不按常理出牌，常用偏方怪招救人，也因此声名渐起，甚至受到皇帝和慈禧关注。与此同时，旧情人赛西施来到京城，和喜来乐的妻子胡氏之间又掀起一连串家长里短与情感风波。随着名气越来越大，喜来乐一边救死扶伤，一边周旋于权贵与算计之间，在笑料百出中经历了许多惊险与考验。